美國仿制藥注冊相關(guān)法律法規(guī)及流程

    美國仿制藥處方比例逐年升高，2013年已達到總處方量的86%。在這種大環(huán)境下，各大仿制藥企爭相競逐。本文主要介紹FDA的原料藥藥用原輔材料登記備案(DMF)制度和新藥簡略申請(ANDA)管理制度，并對仿制藥進入美國市場后的定價情況進行了簡要說明，以便讓大家更好地了解美國仿制藥相關(guān)法律法規(guī)及流程。

    美國是全球最大的醫(yī)藥市場，全球醫(yī)藥市場的1/3來自美國。根據(jù)相關(guān)著名網(wǎng)站的藥物消費數(shù)據(jù)，2004～2013年的十年間，美國處方藥銷售額增長放緩，2013年達到3292億美元，同比增長3.2%(圖1)。



    美國是非專利藥競爭的主戰(zhàn)場。受品牌藥物專利到期影響，近年來仿制藥處方量增勢明顯：2013年美國仿制藥的處方量已占總處方量的86%，而十年前美國仿制藥的處方量僅占總處方量的57%(圖2);對于有仿制藥銷售的品種，仿制藥處方量占該類品種處方量的95%。2013年非專利藥銷售額較2012年增加58億美元，其支出占總藥品支出的29%——品牌仿制藥銷售額同期增長3.1%，占藥品支出的12%;一般仿制藥銷售額同期增長9.0%，占藥品支出的17%。



    美國作為最大的仿制藥消費國，引來各大仿制藥企爭相競逐。美國FDA每年批準的ANDA數(shù)量從2001財年的234項增至2013財年的440項。2013財年FDA收到的ANDA申請為968份，2014財年前9月FDA已接受ANDA申請就已達1440份，其中5月14日～6月14日之間就接受了635份ANDA申請——因為2012年9月發(fā)布的一份指南《ANDAs：原料藥和制藥產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗》于今年6月20日正式生效，穩(wěn)定性試驗要求提高。

    仿制藥若要進入美國，必須提交Abbrevitive New Drug Application(ANDA申請，簡略新藥申請)。根據(jù)美國《食品、藥品和化妝品法》(FDCA)及美國聯(lián)邦管理法第21章第21款(21 CFR Part 21)，專利期過后的通用名藥均按此程序申請上市。但是，《藥品價格競爭和專利期恢復法(Waxman-Hatch Act)》并不適用于生物制品，即生物制品不能按ANDA批準上市。

    美國的ANDA注冊相當于中國的仿制藥注冊，相對新藥注冊要簡單。根據(jù)中國實際情況，在美國進行仿制藥注冊，即ANDA 申請，適合中國的大中型藥廠。與ANDA申請相關(guān)聯(lián)的，還有原料藥申請，即DMF申請。

    原料藥DMF管理制度

    DMF(Drug Master Files)，通常譯為“藥品主文件”或“藥物檔案”。

    美國的DMF分為五種類型，其中II型適用于原料藥的管理。FDA規(guī)定，持有人以DMF的形式提交有關(guān)原料藥的生產(chǎn)、加工、包裝及儲存過程中采用的設備設施、工藝方法及物品等詳細信息，用于支持調(diào)研性新藥申請(IND)、新藥申請(NDA)、簡略新藥申請(ANDA)、其他DMF、出口申請或任何此類文件的修訂及補充。

    DMF為上述申請的審查提供信息支持，不單獨審查，也不存在批準與否的問題，因而屬于備案管理。美FDA通過DMF備案掌握原料藥的生產(chǎn)及質(zhì)量管理信息，并通過制劑上市許可申請過程中對DMF進行技術(shù)審查和現(xiàn)場檢查，核實文件的真實性和現(xiàn)場GMP管理水平，因而美國的原料藥管理制度通常稱為DMF制度。

    文件的提交和審查

    DMF的提交不是美國法律或FDA法規(guī)所強制要求的，而是持有人出于保護自身技術(shù)機密的考慮而決定。如果持有人不考慮技術(shù)保密問題(如原料藥生產(chǎn)企業(yè)和藥品制劑上市申請人為同一人)，DMF中的有關(guān)內(nèi)容可以通過藥品上市許可申請進行提交而不必采用DMF，F(xiàn)DA同樣可以根據(jù)這些信息對原料藥進行技術(shù)評價和現(xiàn)場審核。

    通常情況下，DMF持有人確認目標客戶后即可向FDA提交DMF(國外DMF持有人需指定美國代理人)。對初次提交的DMF，F(xiàn)DA人員會進行初步的形式審查，以確認基本格式和內(nèi)容符合要求。DMF被接收后，F(xiàn)DA會以信函方式通知DMF持有人并指定DMF編號。

    DMF被接收后不能自動啟動審查程序，F(xiàn)DA工作人員只是將其存檔，只有當IND、NDA、ANDA、出口申請或其他DMF引用到該DMF的有關(guān)內(nèi)容時，F(xiàn)DA審查人員才會根據(jù)申請中提交的授權(quán)參考信及DMF中的授權(quán)參考人列表，調(diào)閱有關(guān)DMF進行技術(shù)審查。如果FDA認為DMF中提交的信息不充分，會向持有人出具一封缺陷信要求持有人修正或補充信息，同時告知參考該DMF的NDA/ANDA的申請人。只有FDA認為DMF持有人所提交的信息足夠充分后，對該DMF的審查結(jié)束，NDA、ANDA等才有可能獲得批準。

    變更管理

    對于DMF的任何變更或補充，包括指定客戶授權(quán)的變更，F(xiàn)DA都要求DMF持有人提交一式兩份變更申請文件，變更申請文件應當能夠與之前提交的文件進行充分的交叉參考。在執(zhí)行變更前，DMF持有人必須通知每一個受到影響的藥品制劑上市申請人，以確保他們及時對受到影響的上市申請進行補充或修訂。因為在藥品上市申請的審查過程中，一旦審查人員發(fā)現(xiàn)上市申請所用原料藥信息與備案信息不符，藥品上市申請的審查進度就會受到嚴重影響。

    除不定期的變更外，F(xiàn)DA還要求DMF持有人每年定期(DMF提交的周年日)對所備案的DMF進行更新，如果從上一年度報告后，沒有涉及DMF有關(guān)內(nèi)容的變更，DMF持有人也需要向FDA提交一封信聲明DMF中的內(nèi)容處于有效狀態(tài)。如果持有人未按要求進行年度更新，將導致FDA對NDA、ANDA等審批的延遲，F(xiàn)DA也可因此啟動關(guān)閉該DMF程序。一般DMF申請FDA檢查的基本流程見圖3。

    相關(guān)人士表示，原料藥FDA認證原來可能需要兩年;目前需要三年;這個是在有工藝、設備、人員、資金的前提下。原來FDA對API不一定需要中國GMP證書;現(xiàn)在對關(guān)鍵中間體不需要;對原料藥需要GMP證書;所以二合一做中國GMP和FDA的CGMP至少需要三年。

      
    ANDA管理制度

    ANDA是“拷貝型”仿制藥的主要上市途徑。

    根據(jù)《Hatch-Waxman法案》，NCE的新藥申請(New Drug Applicarion，簡稱NDA)獲批上市4年后的第一天，仿制藥廠商可提交附帶PIV聲明的ANDA申請，第1家申請并成功獲得首仿藥資格的，可獲得180天的市場獨占保護。在這一天提交申請的仿制藥廠可以共享這180天的獨占期，而在這一天以前提交的ANDA申請都不會被受理。不挑戰(zhàn)專利的PI、PII和PIII聲明則還要多等一年，到NCE的5年數(shù)據(jù)獨占期滿才能夠提交。

    ANDA申請人資格

    ANDA的申請人可以是“任何人”，即原則上不必是公司(法人)，也不區(qū)分國別，而且，ANDA的申請人和有關(guān)的《公民請愿書》請愿人均可是非美國公民。但在實際操作上，ANDA應該有足以處理問題的美國代理人，與FDA保持聯(lián)絡，處理注冊事宜。

    擬注冊藥品的資格

    擬向FDA申請ANDA的藥品，應為已被FDA批準上市的，在《經(jīng)治療等同性評價批準的藥品(橙皮書)》中收載并指定參比制劑(Reference Listed Drug)的藥品。

    如申請人擬仿制在《橙皮書》中收載但并未制定參比制劑的藥品，須先提交《公民請愿書》請求FDA將該藥品指定為參比制劑。

    擬申請ANDA的藥品，其活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、適應癥必須與參比制劑相同，若擬申請ANDA的藥品的上述條件與參比制劑不同，則需先遞交有關(guān)《公民請愿書》，獲得FDA批準之后，方能提出ANDA申請。

    擬申請ANDA的藥品，必須與參比制劑具有生物等效性?？茖W家論證生物等效性的一種方法就是測定仿制藥到達24～36位健康志愿者血流中的時間。這個試驗給出仿制藥的吸收率或者生物利用度，因此仿制藥可以頻次與原創(chuàng)藥進行比較。仿制藥必須和原創(chuàng)藥在同樣的時間內(nèi)將同樣量的活性成分傳輸?shù)交颊叩难鳌?br />
    擬申請ANDA的藥品，必須按照美國聯(lián)邦管理法21 CFR遵行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范控制生產(chǎn)過程。

    一般ANDA申請的審批基本流程如圖4所示：



    ANDA申請一旦提交，F(xiàn)DA一般需在180天內(nèi)“review”，并給出“approved”、“approvable”(tentative approval)或"not approvable"的通知。

    仿制藥的競爭和藥品價格

    仿制藥的競爭與藥品價格降低相關(guān)，第二個仿制藥競爭者進入后藥品降價幅度最大。這一結(jié)論主要基于對美國1999～2004年單一成分品牌藥和仿制藥的銷售數(shù)據(jù)的分析。

    平均而言，第一個仿制藥競爭對手的產(chǎn)品定價僅略低于品牌藥。然而，第二個仿制藥生產(chǎn)廠家的出現(xiàn)使仿制藥的平均價格降到僅為品牌藥的一半。隨著更多的仿制藥生產(chǎn)商進入市場，價格繼續(xù)下跌，但是速度比較慢。對于吸引了大量仿制藥生產(chǎn)商的產(chǎn)品，平均價格可下降到品牌藥價格的20%或更低。