兒童藥研發(fā)為何步履維艱

    一個國家兒童就醫(yī)、用藥的保障水平，一定程度上代表其文明程度。但在我國，兒童專用藥短缺已是老生常談。近年來，國家雖然加大了對兒童專用藥的重視和投入，各種政策利好不斷，但因為政策落地難、企業(yè)不重視等，導(dǎo)致兒童藥研發(fā)依然步履維艱。

規(guī)格、劑型、品種、口味全都缺
    據(jù)第六次人口普查結(jié)果顯示，我國0~14歲人口占總?cè)丝诘?6.6%，兒科患病人數(shù)約占所有患病人數(shù)的20%，但我國兒童藥卻面臨品種少、劑量規(guī)格缺乏和用藥信息不全等問題。
    1.品種缺乏。據(jù)全國工商聯(lián)醫(yī)藥業(yè)商會提供的數(shù)據(jù)顯示，我國現(xiàn)有3500多個制劑品種，兒童專用的只有60種，比例僅占1.7%。在《國家基本藥物目錄》(2012年版)中，中成藥有203種，其中兒童專用藥9種，注明兒童用法用量的22種。2011~2013年，北京兒童醫(yī)院調(diào)查顯示，在15家醫(yī)療機構(gòu)供患兒使用的6020種藥品中，兒童專用藥僅45種。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院兒科主任李春富說，特別是新藥，藥企一般首推成人用的，顧不上兒童。
    2.劑型缺乏。北京兒童醫(yī)院調(diào)查了231種兒童常用處方藥，劑型位居前三的是注射劑(142種)、片劑(89種)、口服液(21種)，而適宜兒童的劑型，如粉末吸入劑、栓劑、糖漿等有限。李春富表示，即便有兒童劑型，一般也都是常用藥，治療難治病、罕見病的很少。
    3.用藥規(guī)格缺乏。李春富說，由于缺乏兒童專用藥品，許多藥品都需要用剪刀或手掰把成人用的藥片分成1/2、1/4，甚至1/8，“不僅不衛(wèi)生，而且很難做到劑量準(zhǔn)確”。如果是膠囊制劑更麻煩，“家長只能買一些空膠囊，把粉劑分裝進去，誤差更大。”
兒童藥短缺，造成兒童用藥不得不超說明書使用。“不少藥品說明書明確指出‘沒有兒童資料供參考’，也沒有兒童適應(yīng)癥和相關(guān)數(shù)據(jù)支持。”李春富無奈地說。北京兒童醫(yī)院調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2012年4月~2013年3月期間，門診總藥品超說明書用藥發(fā)生率達65%。

超量用藥，代謝困難危害極大
    近年來，兒童用藥安全事件不斷發(fā)生，多次造成兒童發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。2012年，原衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)顯示，中國每天有數(shù)百人死于用藥不良反應(yīng)，其中兒童占32%。
李春富說，兒童作為特殊群體，各組織器官和身體機能都在生長發(fā)育中，對藥物的吸收、代謝，以及不良反應(yīng)和器官損害，與成人有差異。將成人藥根據(jù)體重酌減給兒童使用，缺乏科學(xué)依據(jù)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。例如，兒童的腎血流量僅為成人的20%~40%，腎小球和腎小管功能都不完全，藥物的腎清除能力不足，因此，兒童抗菌藥劑量宜小，給藥間隔宜適當(dāng)延長。此外，各年齡段兒童的身高、體重、內(nèi)臟功能等差別也很大，用藥存在差異。
    兒童用藥的劑型選擇也很重要。比如，嬰幼兒吞咽功能發(fā)育不完善，難以服用片劑，最好用滴劑、噴劑、粉劑等;嬰幼兒皮膚角質(zhì)層薄，皮膚灌流程度及表皮水化能力大，皮質(zhì)激素、抗組胺藥等經(jīng)皮吸收比例更強。因此，根據(jù)兒童所處生長發(fā)育階段和病情，選擇適當(dāng)?shù)乃幬?、劑型和劑量至關(guān)重要。
    聯(lián)合國兒童基金會衛(wèi)生和營養(yǎng)處處長謝若博指出，若及時使用適合患兒年齡、身體狀況和體重的藥物，許多疾病都可以治療。謝若博表示，理想的兒童藥物需要適合兒童的年齡、生理條件、體重，以靈活的固體口服劑型為好，既可以整顆服用，也可以溶解于不同的液體中，或作為撒劑撒在食物中。
    中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會會長于明德表示，藥廠在用藥舒適性問題上也缺乏考慮。兒童對苦味的耐受力不如成人。由于味道不好，患兒吃下去容易嘔吐，造成誤吸。不少家長為了讓孩子順利吃藥，嘗試把藥加到果汁、牛奶中，可味道依然很糟，更難以下咽。但在國外，兒童用藥有蘋果味、橘子味等，口感好，容易讓兒童吃下去。

幾大原因讓研發(fā)受限
    國家食藥監(jiān)總局南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所預(yù)測，我國兒童用藥銷售額將保持年均兩位數(shù)的增速，2015年將達669億元。但據(jù)《2013年中國兒童用藥白皮書》統(tǒng)計，截至2013年1月，我國國產(chǎn)藥品批文共有18萬余條，其中專用于兒童的藥品批文僅3000多條。還有數(shù)據(jù)顯示，目前我國有4000多家藥企，但專門為兒童生產(chǎn)藥品的不足5%，國內(nèi)兒童藥90%的市場份額被幾家外企瓜分。專家指出，下面幾個原因讓兒童用藥研發(fā)生產(chǎn)成為不少藥企不愿邁過的一道坎。
    主觀認識仍不足。于明德告訴記者，隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，人們漸漸認識到兒童用藥的特殊性，但許多藥品生產(chǎn)企業(yè)主觀認識仍不足，導(dǎo)致需求不太緊迫。無論是《中華人民共和國藥品管理法》及其條例，還是現(xiàn)行的《藥品注冊管理辦法》，都未對兒童用藥的注冊提出特殊規(guī)定，即在法規(guī)方面已經(jīng)把兒童用藥成人化了，致使我國兒童藥物的注冊無專門法規(guī)可依。
    研發(fā)更難成本高。于明德指出，兒童藥的各項指標(biāo)比成人藥更嚴謹，而目前的藥品定價原則是以藥物有效成分含量為基準(zhǔn)，兒童藥有效成分含量低于成人藥，售價也相應(yīng)較低。比如某種藥物，成人制劑100毫克定價100元，如果兒童劑型有效成分是成人的1/10，則定價可能就是10元左右，而兩種制劑在工藝流程、工時和包裝上相差無幾。“兒童藥在生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量控制、技術(shù)投入等方面并不比成人藥少，卻無法從定價上得到補償。”于明德說。兒童藥品劑型比成人藥要求更高，如口崩片(可在幾秒內(nèi)快速溶解或崩解，對兒童、老人等吞服片劑或膠囊困難者有幫助)、咀嚼片等;適用年齡層窄，必須開發(fā)多種規(guī)格;口味還需特殊調(diào)整，增加服藥舒適性。這些都增加了企業(yè)的生產(chǎn)和研發(fā)成本。
    市場需求不穩(wěn)定。兒童處在生長發(fā)育期，本身不穩(wěn)定，患病周期也相對較短，獨有疾病不多，造成市場非常不穩(wěn)定，企業(yè)要承擔(dān)較大的風(fēng)險。
    臨床試驗風(fēng)險大。“一般藥品研發(fā)上市都要進行臨床試驗，把不良反應(yīng)控制在合理范圍內(nèi)，但拿兒童做藥品試驗遭到很多人反對，很少有企業(yè)愿意冒這個風(fēng)險。”李春富告訴記者。家長也害怕孩子成為“試驗動物”，擔(dān)心藥品出現(xiàn)已知或未知的副作用。

增強使命感是當(dāng)務(wù)之急
    于明德指出，要解決兒童藥短缺現(xiàn)狀，當(dāng)務(wù)之急是加強宣教工作，將開發(fā)兒童藥的重要性、使命感傳遞給全社會。“要讓企業(yè)、醫(yī)生、老百姓都知道，對于兒童來說，良藥苦口是不行的。”
    針對藥企，于明德指出，首先要弄清，短缺的兒童藥集中在哪些品種，然后研發(fā)相應(yīng)的口服液、糖漿、膏狀等適宜兒童的劑型。其次要完善兒童臨床數(shù)據(jù)，同一藥物成分針對不同年齡段兒童，需進行不同劑型、規(guī)格及口味的藥學(xué)研究。最后要提升技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。于明德說，比如藥片太大，兒童吞咽不方便，可以用濃縮的辦法減小體積，這需要在藥品設(shè)計上下功夫。
    目前，國內(nèi)有一批兒童醫(yī)藥企業(yè)率先引進國際理念，比如海南快克出品的小快克牌小兒氨酚黃那敏顆粒，從研制之初就剔除了可能危害兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的鹽酸金剛烷胺、咖啡因等，采用安全的配方。在精準(zhǔn)用量上借鑒美國做法，在包裝盒上對應(yīng)體重標(biāo)出不同用量，并采用分割包裝專利設(shè)計，在每袋中間壓了一條線，斜著剪是半袋，橫著剪是一袋。但由于政策限制，小快克的價格僅12元左右，也不在基本藥物目錄和醫(yī)保目錄中，企業(yè)承受巨大風(fēng)險。于明德對此表示，想增加藥企的研發(fā)生產(chǎn)積極性，要有政策引導(dǎo)。
    值得欣喜的是，今年5月，國家發(fā)改委、衛(wèi)計委等六部委公布了《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，在兒童藥申報審評及研發(fā)等方面提供利好新政。其中包括，兒童藥申報審評環(huán)節(jié)將設(shè)立“專門通道”，尤其是國外已上市但國內(nèi)缺乏且臨床急需的兒童適宜品種、劑型、規(guī)格，要加快審評進度。在研發(fā)上，將根據(jù)我國兒童需求，逐步建立鼓勵研發(fā)的兒童藥品目錄，并納入國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項，引導(dǎo)企業(yè)優(yōu)先研發(fā)。在臨床試驗方面，將為提高受試者參與度而付出努力，同時探索建立新藥申請時提供相關(guān)兒童臨床試驗數(shù)據(jù)及用藥信息的制度。于明德建議，未來還可按規(guī)定及時將兒童適宜劑型、規(guī)格納入基本醫(yī)療保險支付范圍，既可以減少消費者購買藥品的負擔(dān)，又能鼓勵企業(yè)繼續(xù)生產(chǎn)。