歐盟更新帕納替尼Ponatinib的使用建議

    帕納替尼（Ponatinib）是一種抗癌藥物。用于治療成人慢性粒細胞白血病（(CML）、“費城染色體陽性”（Ph+）急性淋巴細胞白血病（ALL）。主要用于治療對達沙替尼或尼洛替尼治療無效的患者，或不能耐受達沙替尼或尼洛替尼的患者，以及不適合伊馬替尼后續(xù)治療的患者。也可用于治療具有基因突變（“T315I突變”）的患者，該基因突變使患者對伊馬替尼、達沙替尼或尼洛替尼產(chǎn)生耐藥。帕納替尼于2013年7月在歐盟通過集中審批程序獲得批準。
    2013年11月22日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布消息，由于帕納替尼有引起致命性血凝塊和嚴重血管狹窄的風險，人用藥品委員會（CHMP）提出更新帕納替尼的使用建議，以幫助患者最小化血凝塊阻塞動脈或靜脈的風險。
    上述建議是在對臨床研究數(shù)據(jù)進行評估后提出的，包括兩項正在進行的研究（一項I期劑量探索研究和一項關鍵性II期研究）。研究結(jié)果表明，接受帕納替尼治療的患者動脈與靜脈血栓事件的發(fā)生率比上市批準時觀察到的發(fā)生率更高。在I期研究中，2013年9月隨訪數(shù)據(jù)的初步分析顯示，嚴重閉塞性血管事件的發(fā)生率為22%（81名患者中有18名患者發(fā)生），而II期研究數(shù)據(jù)的初步分析顯示發(fā)生率為13.8%（449名患者中有62名患者發(fā)生）。I期研究的中位治療持續(xù)時間為2.7年，而II期研究為1.3年。另外，在最近中止的一項III期研究（比較帕納替尼與伊馬替尼，中位治療持續(xù)時間為3個月）中，帕納替尼組報告的閉塞性血管事件例數(shù)更多。研究中報告的事件包括心血管、腦血管、周圍血管和靜脈血栓事件。無論有無風險因素，患者均出現(xiàn)了這些事件，且老年患者與有缺血（如心臟病發(fā)作）和卒中、高血壓、糖尿病或血脂異常病史的患者更常見。
    根據(jù)評估結(jié)果，CHMP建議，除非經(jīng)評估其獲益大于風險，既往存在心臟病發(fā)作或卒中的患者不能使用帕納替尼。另外，應評估所有患者的心血管風險，并在帕納替尼治療前和治療期間采取降低風險的措施。高血壓患者應控制其血壓，若出現(xiàn)血凝塊阻塞動脈或靜脈的體征，應立即停止使用帕納替尼。
    CHMP在評估帕納替尼臨床試驗的更新數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，使用帕納替尼后血凝塊的發(fā)生率比藥物最初獲批時觀察到的發(fā)生率更高。血凝塊相關疾病（如心臟病發(fā)作和卒中）已經(jīng)確認為帕納替尼的不良反應，并建議更新到歐盟范圍內(nèi)的帕納替尼產(chǎn)品信息中。CHMP計劃對帕納替尼的獲益和風險相關數(shù)據(jù)進行進一步深入評估，并會就該藥物的使用是否應該進一步更新提出建議。
    【給患者的建議】
    1 帕納替尼仍可作為白血病的治療藥物。然而，將采取新措施，以減少血凝塊（如心臟病發(fā)作、卒中和深靜脈血栓形成）相關疾病的風險。
    2 醫(yī)生將會對心臟或循環(huán)系統(tǒng)疾病的發(fā)生風險進行評估，并會在帕納替尼治療前和治療期間采取措施減少這些風險。
    3 如果有高血壓病史，醫(yī)生會提出降低血壓的建議，如果血壓仍保持較高水平則會考慮中斷治療。
    4 如果既往有心臟病發(fā)作或卒中病史，醫(yī)生會慎重考慮帕納替尼治療的可行性。
    5 如果醫(yī)生已開具帕納替尼處方，應警惕血凝塊的癥狀和體征，包括腿部劇烈疼痛或腫脹、突然不明原因的氣短、呼吸急促或咳嗽、胸痛、面部、手臂或腿部無力或麻木。如果發(fā)現(xiàn)任何相關體征和癥狀，應立即就醫(yī)。
    6 如果對治療有任何問題，請咨詢醫(yī)生或藥劑師。
    【給醫(yī)療專業(yè)人士的建議】
    1 除非經(jīng)評估其治療獲益大于風險，有心臟病發(fā)作或卒中病史的患者不能使用帕納替尼。
    2 應評估患者的心血管狀態(tài)，并在開始帕納替尼治療前積極處理心血管風險因素。治療期間繼續(xù)監(jiān)測并優(yōu)化心血管狀態(tài)。
    3 帕納替尼治療期間應控制高血壓，如果高血壓未得到控制，則應考慮中斷帕納替尼治療。
    4 應密切監(jiān)測患者發(fā)生血管閉塞或血栓栓塞的癥狀和體征，如果在治療過程中出現(xiàn)相關癥狀和體征，應立即中斷治療。
    【美國FDA對帕納替尼的相關風險控制措施】
    帕納替尼于2012年12月在美國獲得上市許可。2013年10月11日，美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）發(fā)布警示信息，提示帕納替尼致嚴重及致死性血凝塊和嚴重血管狹窄相關報告明顯增加。提醒醫(yī)療專業(yè)人士使用帕納替尼時應慎重考慮每個患者的治療獲益是否可能大于風險。
    2013年10月31日，F(xiàn)DA要求帕納替尼生產(chǎn)企業(yè)ARIAD公司主動暫停帕納替尼的上市許可，并停止銷售使用。ARIAD公司同意FDA的建議，并表示在暫停期間繼續(xù)研究帕納替尼的安全性，同時患者和醫(yī)療專業(yè)人士應根據(jù)FDA的新建議使用帕納替尼。
    2013年11月5日，F(xiàn)DA針對10月31日的聲明發(fā)布了后續(xù)消息，為目前正在服用帕納替尼和服用帕納替尼獲益大于風險的病人及醫(yī)療專業(yè)人士提供了詳細的帕納替尼使用說明和注意事項。
    2013年12月20日，F(xiàn)DA針對帕納替尼的使用提出了多項安全控制措施，以重點警示其致死性血凝塊和嚴重血管狹窄風險。一旦這些新的措施得以有效實施，帕納替尼有望在美國針對合適的患者恢復上市許可。醫(yī)療專業(yè)人士在使用帕納替尼時，應該實施這些附加的安全性措施并慎重評估每個患者的治療風險和獲益。
    【帕納替尼在我國的上市狀態(tài)】
    帕納替尼目前在我國尚未上市。